Белок РНК борется со старением
"Исследования показывают, что белок РНК может стать многообещающей целью при решении проблем старения и возрастных дисфункций"
Связь между старением и белками РНК
С возрастом наши тела подвергаются биологическим изменениям, которые вызывают снижение функций наших клеток и тканей. Тем не менее, большинство исследований, пытающихся идентифицировать молекулы, связанные с возрастными дисфункциями, были сосредоточены только на механизмах, основанных на транскрипции mRNA, очень важном шаге в экспрессии генов, но, тем не менее, только в части сложных регуляторных механизмов в наших клетках.
Ученые, возглавляемые лабораторией Йохана Оверкса в EPFL, пошли другим путем и изучили связь между старением и RNA -связывающими белками (RBPs), которые связывают молекулы mRNA и регулируют их судьбу после транскрипции генов. Они опубликовали свои результаты в Molecular Cell.

Схематическая модель воздействия PUM2 на возрастную функцию митохондрий. Экспрессия PUM2 увеличивается при старении, и это облегчает захват Mff mRNA, либо отдельно, либо в сочетании с другими RNA-связывающими белками (RBP) в частицах рибонуклеопротеинов (RNP). Следовательно, PUM2 предотвращает трансляцию Mff, нарушая деление митохондрий и митофагию, тем самым приводя к дисфункции митохондрий. Фото: Davide D’Amico
Ученые сначала провели скрининг клеток старых животных, чтобы выявить любые RBPs, которые изменяются при старении. Скрининг показал, что один конкретный белок, Pumilio2 (PUM2), был высокоиндуцирован у старых животных. PUM2 связывает молекулы mRNAs, содержащие специфические узнаваемые стороны. После связывания PUM2 репрессирует трансляцию мРНК-мишени в белки.
Затем, используя системный генетический подход, исследователи определили новую mRNA -мишень, которую связывает PUM2. mRNA кодирует белок, называемый фактором деления митохондрий (MFF), и является ключевым регулятором деления митохондрий – то есть процессом, посредством которого митохондрии распадаются на более мелкие митохондрии. Высокий уровень MFF также позволяет очищать разбитые, дисфункциональные митохондрии – процесс, называемый митофагией.
Исследование показало, что эта вновь идентифицированная ось PUM2/MFF не регулируется при старении. Доказательством этого являются исследования мышечной и мозговой тканей старых животных, у которых было обнаружено, что в них больше PUM2 и, следовательно, меньше белков MFF. Это приводит к уменьшению митохондриального деления и митофагии, и без способности дробить и удалять более мелкие митохондрии, старые ткани начинают накапливать более крупные и нездоровые органеллы.
Но удаление PUM2 из мышц старых мышей может полностью изменить это. «Мы использовали технологию CRISPR-Cas9 для специфической нацеливания и инактивации гена, кодирующего PUM2, в икроножных мышцах старых грызунов», – говорит Давид Д’Амико, главный автор исследования. «Уменьшая уровни PUM2, мы получили больше белка MFF и увеличили митохондриальную фрагментацию и митофагию. Примечательно, что следствием этого было значительное улучшение митохондриальной функции у старых животных».
Тот же механизм сохраняется и у нематоды C. elegans где белок PUF-8 также индуцируется при старении. «Истощения гена PUF-8 у старых червей достаточно для улучшения митохондриальной функции и увеличения продолжительности жизни», – говорит Йохан Ауверкс. «Эта работа является примером того, как подход, основанный на множественном мнении и межвидовом подходе, может раскрыть новые гены, связанные со старением».
RNA -связывающие белки также соединены с нервно-мышечными дегенеративными заболеваниями и часто агрегируют в патологических гранулах. «Мы обнаружили, что PUM2 имеет тенденцию конденсироваться в частицы, которые связываются и захватывают мРНК Mff при старении», – говорит Д’Амико. «Эти наблюдения требуют дальнейших исследований, но ясно показывают, что RNA-связывающие белки могут быть многообещающими мишенями при старении и возрастных дисфункциях».
Источник:
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. Davide D’Amico, Adrienne Mottis, Francesca Potenza, Vincenzo Sorrentino, Hao Li, Mario Romani, Vera Lemos, Kristina Schoonjans, Nicola Zamboni, Graham Knott, Bernard L. Schneider, Johan Auwerx.
The RNA-binding protein PUM2 impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging.
Molecular Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.034