Массивный хаос генома
"Учёные лаборатории Cold Spring Harbor (CSHL) опубликовали в журнале Genome Research одну из самых подробных карт, когда-либо сделанных из структурных изменений генома раковых клеток"
Обнаружен массивный хаос генома при раке молочной железы
Исследователи, использующие секвенирование длительного чтения ДНК, сделали одну из самых подробных карт когда-либо изучаемых структурных изменений в геноме раковых клеток. На карте показано около 20 000 структурных изменений, немногие из которых были отмечены ранее, только в одном типе клеток, связанных с одной формой рака молочной железы.
В раковых клетках генетические ошибки наносят ущерб. Пропущенные гены, а также структурные вариации – более крупные перестройки ДНК, которые могут охватывать большие фрагменты хромосом, – нарушают тщательно сбалансированные механизмы, которые эволюционировали для регулирования роста клеток. Гены, которые обычно молчат, быстро активируются и образуются мутантные белки. Эти и другие нарушения приводят к множеству проблем, которые заставляют клетки расти без ограничений, выявляя признаки рака.
На этой неделе ученые лаборатории Cold Spring Harbor (CSHL) опубликовали в журнале Genome Research одну из самых подробных карт, когда-либо сделанных из структурных изменений генома раковых клеток. На карте показано около 20 000 структурных изменений, некоторые из которых когда-либо отмечались из-за технологических ограничений в давно популярном методе секвенирования генома.
Длительное чтение последовательности позволило команде ученых в полной мере восстановить историю того, как ген HER2 получает массовое усиление в HER2-позитивных клетках рака молочной железы, говорит доктор Шатц. Верхний прямоугольник показывает 2 миллиона сегментов базовой пары хромосомы 17, занятых геном HER2 (также называемым ERBB2). Небольшой сегмент гена, уже массивно усиленный, разрушается и сливается с хромосомой 8 (нижний прямоугольник). На этой хромосоме части гена копируются целых 1000 раз, причем различные сегменты прыгают вокруг хромосомы (зеленые дуги). Это показывает, почему мы хотим как можно скорее идентифицировать пациентов с HER2-положительным, чтобы предотвратить тот хаос, который мы регистрируем здесь кумулятивно, – говорит Шац
Команда, возглавляемая специалистами по секвенированию Майкл К. Шац и У. Ричард Маккомби, прочла геномы раковых клеток с так называемой долгожданной технологией секвенирования. Эта технология читает гораздо более длинные сегменты ДНК, чем старые технологии с коротким чтением. Когда результаты интерпретируются с помощью двух сложных пакетов программного обеспечения, недавно опубликованных командой, очевидны два преимущества: длительное чтение последовательности более богато с точки зрения как информации, так и контекста. Оно может, например, лучше понимать повторяющиеся отрезки буквы ДНК, которые пронизывают геном, отчасти, видя их физически в большем контексте.
Команда продемонстрировала мощь технологии долгого чтения, используя ее для чтения геномов клеток, полученных из клеточной линии SK-BR-3, важной модели для клеток рака молочной железы с вариациями в гене под названием HER2 (иногда также называемом ERBB2 ). Около 20% рака молочной железы являются «HER2-положительными», что означает, что они перепроизводят белок HER2. Эти раковые заболевания, как правило, являются одними из самых агрессивных.
«Большинство из 20 000 вариантов, которые мы идентифицировали в этой клеточной линии, были упущены при исследовании, произведенным путем короткого чтения, – говорит Мария Наттестад, доктор философии, которая выполняла работу с коллегами, оставаясь членом лаборатории Schatz в CSHL и Университете Джона Хопкинса , «Особый интерес представляет то, что мы обнаружили очень сложный набор вариаций ДНК, окружающих ген HER2».
В своем анализе команда объединила результаты долгожданного секвенирования с результатами другого рода экспериментов, которые читают сообщения или транскрипты, которые генерируются активированными генами. Эта более полная картина привела к необычайно подробному описанию того, как структурные изменения разрушают геном в раковых клетках и проливают свет на то, как быстро развиваются раковые клетки.
Шац, адъюнкт-профессор в CSHL и Bloomberg, заслуженный адъюнкт-профессор Университета Джона Хопкинса, и McCombie, профессор CSHL, говорят, что «важно продолжать создавать каталог вариантов типов раковых клеток с использованием лучших доступных технологий. Секвенирование длительного чтения ДНК – бесценный инструмент для учета сложности структурных изменений, поэтому мы ожидаем его широкого применения для использования в исследовательской и клинической практике, особенно в том случае, когда произойдет дальнейшие сокращения расходов на секвенирование».
