Мыши Бетховена: предотвращение глухоты

Модельных животных, известных как мыши Бетховена, лечили от той же генетической мутации, которая вызывает прогрессирующую потерю слуха у людей, кульминацией которой является глубокая потеря слуха в возрасте около 20 лет.

Мыши, несущие дефектный ген Tmc1, известны как мыши Бетховена, потому что течение их болезни имитирует прогрессирующую потерю слуха, испытываемую знаменитым композитором. Причина глухоты Людвига ван Бетховена, однако, остается спекулятивным вопросом.

У мышей дефект Бетховена отмечен одной неправильной буквой в последовательности ДНК гена Tmc1 (A вместо T). Это единственная ошибка, которая означает разницу между нормальным слухом и глухотой.

Новый подход к лечению глухоты

Новый подход, описанный в Nature Medicine, включает оптимизированную, более точную версию классической системы редактирования генов CRISPR-Cas9, которая лучше распознает вызывающую болезнь мутацию, наблюдаемую у мышей Бетховена. Усовершенствованный инструмент позволил ученым выборочно отключить дефектную копию слухового гена Tmc1, сохраняя при этом здоровую копию.

Примечательно, что, как сообщают исследователи, их системе удалось распознать одну неправильную букву ДНК в дефектной копии среди 3 миллиардов букв в геноме мыши.

Исследователи предупреждают, что еще предстоит проделать большую работу, прежде чем даже очень точную генную терапию, подобную этой, можно будет применять на людях. Однако, по их словам, работа представляет собой важный этап, поскольку она значительно повышает эффективность и безопасность стандартных методов редактирования генов.

«Наши результаты показывают, что эта более точная версия теперь уже классического инструмента редактирования CRISPR/Cas9 достигает беспрецедентного уровня идентификации и точности», – сказал соавтор исследования Дэвид Кори, профессор области трансляционной медицины.

Кроме того, по словам команды, результаты заложили основу для использования такого же точного подхода для лечения других доминантно наследуемых генетических заболеваний, которые возникают из-за одной дефектной копии гена.

Каждый организм наследует две копии одного и того же гена – по одной от каждого родителя. Во многих случаях одного здорового гена достаточно для обеспечения нормальной функции, которая избавляет человека от болезни. Напротив, при так называемых доминантно наследуемых генетических расстройствах единственная дефектная копия может вызвать заболевание.

Возможность для лечения генетических расстройств

«Мы считаем, что наша работа открывает путь к гиперцелевому способу лечения множества генетических расстройств, возникающих из-за одной дефектной копии гена», – сказал старший научный сотрудник исследования Джеффри Холт, профессор отоларингологии и неврологии Гарвардской медицинской школы, – «Это действительно точная медицина».

Классические системы редактирования генов CRISPR/Cas9 работают с использованием направляющей молекулы (gRNA) для идентификации целевой последовательности мутантной ДНК. Как только целевая ДНК точно определена, режущий фермент (Cas9) отсекает ее.

Bence György, Carl Nist-Lund, Bifeng Pan, Yukako Asai, K. Domenica Karavitaki, Benjamin P. Kleinstiver, Sara P. Garcia, Mikołaj P. Zaborowski, Paola Solanes, Sofia Spataro, Bernard L. Schneider, J. Keith Joung, Gwenaëlle S. G. Géléoc, Jeffrey R. Holt, David P. Corey.

Allele-specific gene editing prevents deafness in a model of dominant progressive hearing loss.

Nature Medicine, 2019; DOI: 10.1038/s41591-019-0500-9