Спящие клетки рака

“Подход к лечению приводит к тому, чтобы спящие клетких, которыми обрываются опухоли, спали” – Хейди Ледфорд

Рак предстательной железы (зеленый) является одним из нескольких видов рака, где опухоли могут распространять клетки, которые оседают в других частях тела

После десятилетий разработки лекарств для быстрого уничтожения опухолевых клеток многие исследователи рака переключают внимание: нацеливаются на злокачественные клетки, которые спят и разбросаны по всему телу, прежде чем они приводят к появлению новых опухолей.

Эти клетки засевают метастазы, ответственных за примерно 90% смертей от рака. Они являются источником рака сердца, наблюдаемого у многих людей, чье, казалось бы, успешное первоначальное лечение способствовало надеждам на то, что они излечились. Лечения, которые нацелены на пролиферативные опухолевые клетки, часто пропускают эти спящие клетки, потому что они активно не делятся.

Спящие раковые клетки редки, и их трудно отделить от триллионов нормальных клеток в организме. В течение многих лет у исследователей не было инструментов для их изучения, говорит исследователь рака Хулио Агирре-Гисо из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке. Но это начинает меняться.

С 19 по 22 июня исследователи соберутся в Монреале, Канада, – говорит Агирре-Гисо, это первая встреча, посвященная этим спящим раковым клеткам. «Масса исследователей достигла критического числа, – говорит он. «И есть осознание того, что это важная клиническая необходимость».

Это требование особенно остро ощущается при раковых заболеваниях – таких, как рак груди, предстательной железы и поджелудочной железе, которые повторяются с высокой частотой, иногда через много лет после лечения. «Вы удаляете опухоль, облучаетесь, вы делаете то, вы делаете это», – говорит исследователь рака Мина Биссел из Национальной лаборатории Лоуренса Беркли в Калифорнии. «Но рано или поздно рак дает метастазы, и вы говорите себе: «Откуда это пришло?»

Установочные данные свидетельствуют о том, что спящие клетки рано выходят из родительской опухоли на ранней стадии своего развития и путешествуют через кровеносные сосуды к новым участкам тела. Но затем, оседая в других тканях или органах, такие клетки будут эффективно спать, лежать бездействующими до тех пор, пока спусковой механизм, пока неизвестный, не разбудит их. Только тогда они начинают делиться и формировать новую опухоль.

Когда исследователи рака пытались изучить клетки в состоянии покоя, они быстро столкнулись с проблемой: мышиные модели рака были разработаны для создания быстрорастущих и смертельно опасных родительских или первичных опухолей. Однако исследователи, изучающие клетки в состоянии покоя, нуждаются в медленно растущих опухолях, которые успевают избавиться от раковых клеток-изгоев, и способны отслеживать эти клетки задолго до того, как первичная опухоль была удалена.

«Эти виды животных очень трудно развить», – говорит Кэти Миллер, специалист по раку молочной железы Университета Индианы в Индианаполисе. – Но несколько лабораторий добились прогресса, разрабатывая модели для отслеживания спящих клеток у мышей старше года.

Методы идентификации этих клеток также улучшаются: Джошуа Снайдер, клеточный биолог в Медицинской школе Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина, использует смесь флуоресцентных маркеров для идентификации и отслеживания клеток-изгоев, экспрессирующих связанные с раком гены. И на встрече в Монреале генетик Джейсон Билас из Исследовательского центра рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле, штат Вашингтон, представит предварительные результаты своих усилий по штрих-кодированию таких клеток с использованием определенных последовательностей ДНК. Затем эти клетки могут быть идентифицированы с использованием недорогих методов обнаружения ДНК при разрешении одной в один миллиард клеток.

Как только спящие клетки идентифицируются, новые методы определения генов, которые они выражают, могут помочь исследователям определить факторы, которые вызывают покой и триггеры, которые могут вызвать спальные клетки. С этой информацией можно было бы предотвратить пробуждение клеток, говорит Миллер. «Пока эти клетки остаются бездействующими, они не убивают моего пациента».

Также предпринимаются усилия по удержанию спящих клеток. В 2015 году лаборатория Aguirre-Ghiso сообщила, что сочетание двух одобренных препаратов – 5-азадеоксицитидина и ретиноевой кислоты – может вызвать покой в ​​раковых клетках предстательной железы, выращенных в культуре, а также у мышей. Теперь, Уильям О, онколог также на горе Синай, и его коллеги зачисляют людей с раком предстательной железы в ходе испытания, чтобы проверить эти результаты в клинике.

Другие ищут способы убить спящие клетки. Исследователь рака Вероника Кальво-Видал и ее коллеги из лаборатории Агирре-Гисо сотрудничали с фармацевтической фирмой Eli Lilly из Индианаполиса, чтобы охарактеризовать ингибитор белка под названием PERK, который выражается на необычно высоких уровнях в бездействующих раковых клетках. Ранние исследования на мышах предполагают, что ингибитор может убить клетки, и команда теперь анализирует экспрессию генов в отдельных спящих клетках, чтобы узнать больше о том, как работает ингибитор.

Но Миллер предостерегает, что также важно разработать способы определения того, какие раковые заболевания, скорее всего, будут повторяться, чтобы врачи могли выбирать, какие пациенты требуют такого лечения. Она и другие онкологи, которые лечат рак молочной железы, уже пытаются решить, какие пациенты должны получать дополнительную гормональную терапию, чтобы уменьшить риск повторных опухолей. «Мы приближаемся к тому дню, когда мы можем сделать свою работу по выявлению рецидивов намного раньше и лучше», – говорит она.

Nature