Уникальные гены: ключ к эволюции

Исследователи из Центра Доннелли в Торонто обнаружили, что десятки генов, ранее считавшихся одинаковыми в разных организмах, на самом деле уникальны для людей и могут помочь объяснить, как появился наш вид. Эти уникальные гены кодируют класс белков, известных как факторы транскрипции, или TF, которые контролируют активность генов. TF распознают специфические фрагменты кода ДНК, называемые мотивами, и используют их в качестве посадочных площадок для связывания ДНК и включения или выключения генов.

Новый вычислительный метод

Предыдущие исследования показали, что TF, которые выглядят одинаково у разных организмов, также связывают сходные мотивы, даже у таких разных видов, как плодовые мухи и люди. Но новое исследование из лаборатории профессора Тимоти Хьюза в Центре клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли показывает, что это не всегда так. Исследователи описывают новый вычислительный метод, который позволил им более точно прогнозировать последовательности мотивов, которые каждый TF связывает во многих различных видах. Результаты показывают, что некоторые подклассы TF гораздо более функционально разнообразны, чем считалось ранее. Даже между шимпанзе и людьми, чьи геномы идентичны на 99 процентов, существуют десятки TF, которые распознают различные мотивы между двумя видами таким образом, что это влияет на экспрессию сотен различных генов. «Мы полагаем, что эти молекулярные различия могут быть причиной некоторых различий между шимпанзе и людьми», – говорит Ламберт, получивший премию Дженнифер Доррингтон для аспирантов за выдающиеся докторские исследования.

Новое программное обеспечение

Для повторного анализа последовательностей мотивов Ламберт разработал новое программное обеспечение, которое ищет структурные сходства между областями связывания ДНК TF, которые опираются на их способность связывать одни и те же или разные мотивы ДНК. Если два TF из разных видов имеют сходный состав аминокислот, строительных блоков белков, они, вероятно, имеют сходные мотивы. Но в отличие от более старых методов, которые сравнивают эти области в целом, метод Ламберта автоматически присваивает большее значение тем аминокислотам (по всей области) которые непосредственно связываются с ДНК. В этом случае два TF могут выглядеть одинаково в целом, но если они различаются по положению этих ключевых аминокислот, они с большей вероятностью связывают разные мотивы. Когда Ламберт сравнил все TF по разным видам и сопоставил их со всеми доступными данными последовательности мотивов, он обнаружил, что многие TF человека распознают разные последовательности – и, следовательно, регулируют разные гены – чем версии тех же белков у других животных.

Этот вывод противоречит более ранним исследованиям, в которых говорилось, что почти все TF человека и плодовой мухи связывают одни и те же последовательности мотивов, и это требует осторожности для ученых, надеющихся получить представление о человеческих TF, изучая их аналоги только в более простых организмах.

Почти одинаковые мотивы между людьми мухами

«Существует идея, которая сохранилась и заключается в том, что TF связывают почти одинаковые мотивы между людьми и плодовыми мухами», – говорит Хьюз, который также является профессором кафедры молекулярной генетики и членом Канадского института перспективных исследований, – «И хотя есть много примеров, когда эти белки являются функционально консервативными, это ни в коей мере не происходит в той степени, которая была принята».

Что касается TF, которые выполняют уникальные человеческие роли, они принадлежат к быстро развивающемуся классу так называемых TF цинковых пальцев C2H2, названных по имени пальцевых выступов, содержащих ионы цинка, с которыми они связывают ДНК. Их роль остается открытым вопросом, но известно, что организмы с более разнообразными TF также имеют больше типов клеток, которые могут объединяться новыми способами для создания более сложных тел.

Уникальные особенности физиологии

Профессор Хьюз взволнован удивительной возможностью того, что некоторые из этих ТФ с цинковыми пальцами могут быть ответственны за уникальные особенности физиологии и анатомии человека: нашей иммунной системы и мозга, которые являются наиболее сложными среди животных. Другая возможность касается полового диморфизма: бесчисленные видимые и зачастую менее очевидные различия между полами, которые определяют выбор полов, – решения, которые оказывают непосредственное влияние на репродуктивный успех, а также могут оказывать глубокое влияние на физиологию в долгосрочной перспективе. Хвост павлина или волосы на лице у мужчин являются классическими примерами таких особенностей.

«Почти никто в человеческой генетике не изучает молекулярную основу полового диморфизма, но это те черты, которые все люди видят друг в друге и которыми мы все очарованы», – говорит Хьюз. «Я испытываю желание провести вторую половину своей карьеры, работая над этим, если я смогу понять, как это сделать!»

Финансирование исследования

Исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения, Национального научно-технического исследовательского совета и Национального института здравоохранения США. Хьюз также возглавляет кафедру медицинских исследований в Университете Торонто.

Samuel A. Lambert, Ally W. H. Yang, Alexander Sasse, Gwendolyn Cowley, Mihai Albu, Mark X. Caddick, Quaid D. Morris, Matthew T. Weirauch, Timothy R. Hughes.

Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity.

Nature Genetics, May 27, 2019; DOI: 10.1038/s41588-019-0411-1